Защитный эффект семаглутида на печень опосредован ее эндотелиальными клетками

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) не только помогают снизить вес и взять под контроль уровень сахара в крови; они оказывают положительный эффект при заболеваниях сердца и периферических артерий, диабетической болезни почек, остеоартрите колена и апноэ. Семаглутид снизил тяжесть фиброза у людей с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени (МАЖБП). Однако механизм этого воздействия ясен не до конца. По-видимому, он связан не только с потерей веса.

Семаглутид снижает уровни биомаркеров воспаления у пациентов с метаболическими заболеваниями печени. При этом у основных клеток печени, вовлеченных в развитие МАЖБП, не экспрессируются Glp1r. Он экспрессируется в эндотелиальных клетках и T-клетках. Исследователи из Канады и Испании выяснили, как арГПП-1 нормализуют работу печени.

Авторы получили мышей Glp1r^{Wnt1− /−}, которые не теряют вес под влиянием семаглутида, мышей Glp1r^{Tie2− /−}, который теряют вес, но не экспрессируют Glp1r в клетках печени, и мышей с селективным нокаутом Glp1r в эндотелиальных клетках печени.

У мышей Glp1r^{Wnt1− /−} на фоне диеты с высоким содержанием жиров и дефицитом холина росли уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Им вводили подкожно семаглутид в течение 8 недель. Вес у этих мышей не снижался, в отличие от контролей. А вот вес печени немного уменьшался, снижались уровни глюкозы в крови натощак, холестерина, АЛТ и АСТ. Гистологический анализ подтвердил, что стеатоз и фиброз печени были менее интенсивными, также снизились уровни мРНК генов, связанных с фиброзом (таких как Col1a1). Положительное влияние семаглутида на печень было показано и в других моделях МАЖБП.

Семаглутид снижал воспаление в печени мышей Glp1r^{Wnt1− /−}. Анализ показал, что на диете с высоким содержанием жиров и дефицитом холина увеличивалось количество T-клеток (в частности, CD8a+ T-клеток печени и CD8a⁺ и CD4+ эффекторных Т-клеток памяти) и снижалось количество B-клеток. Семаглутид частично нормализовал число B-клеток и эффекторных T-клеток у мышей с нокаутом. В то же время семаглутид не снижал повышенное число макрофагов печени, видимо, это зависело от потери веса. Семаглутид снижал уровень провоспалительного цитокина TNF-α.

Авторы проанализировали экспрессию Glp1r в единичных клетках печени мыши дикого типа. Всего они идентифицировали 17 типов клеток. Glp1r экспрессировался в CD8+ T-клетках и перицентральных синусоидальных эндотелиальных клетках (ПСЭК) печени

В опытах на мышах Glp1r^{Tie2− /−} семаглутид снижал вес мышей, а также вес их печени. Уменьшался уровень глюкозы в крови натощак, но не холестерина. Также были значительно менее выражены гепатопротективные свойства препарата — уровни АЛТ и АСТ снижались не так сильно, проявления стеатоза и фиброза не снижались

Уровень мРНК Cxcl1 не зависел от генотипа, Cxcl2 снижался под действие семаглутида у контрольных мышей, но не у Glp1r^{Tie2− /−}, то же было показано для Fabp4, медиатора прогрессирования МАЖБП, и Cd36, медиатора воспаления.

Семаглутид не нормализовал количество эффекторных CD8a⁺ Т-клеток памяти и уровень TNF-α у мышей Glp1r^{Tie2− /−}.

Исследователи снизили экспрессию Glp1r в CD31+ эндотелиальных клетках с помощью вирусного вектора. Они показали, что экспрессия Glp1r в эндотелиальных клетках печени необходима для реализации гепатопротективной функции семаглутида.

Диета с высоким содержанием жиров и дефицитом холина повышала уровни 243 белков и снижала уровни 169. Семаглутид повышал уровень 101 белка и снижал уровни 95 по сравнению с мышами на экспериментальной диете. Препарат снижал экспрессию 49 повышенных под влиянием диеты белков и восстанавливал уровни 47. Среди них — белки, связанные с метаболизмом липидов, β-окислением, апоптозом и биосинтезом коллагена.

На эффект популярных препаратов против ожирения влияют генетические факторы