Железо плазмы влияет на выработку и функции нейтрофилов

Железо необходимо для многих клеточных реакций: для поддержания окислительного метаболизма, синтеза ДНК, а также эпигенетического ремоделирования. При острых инфекциях уровень железа в плазме крови значительно снижается под действием индуцированного воспалением гормона гепсидина. Такое состояние называется гипоферремией. Этот ответ организма целесообразен для борьбы с определенными сидерофильными бактериями, но при хронических заболеваниях может привести к анемии и снижению пролиферативной активности лейкоцитов. Предыдущие исследования показывали, что окислительный взрыв нейтрофилов нарушается при дефиците железа, однако до сих пор нет четкого понимания того, как связаны функция нейтрофилов и уровень железа.

Исследователи из Оксфордского университета и Немецкого центра исследования рака смотрели, как низкие уровни железа в крови сказываются на выработке и функциональной активности нейтрофилов. Проанализировав протеомные данные, они оценили содержание железа в лейкоцитах периферической крови и предположили, что нейтрофилы гораздо сильнее зависят от железа, чем B-клетки, Т-клетки и моноциты.

Чтобы проследить чувствительность разных видов лейкоцитов к гипоферримии, ученые индуцировали это состояние у мышей с помощью миметика гормона гепсидина — минигепсидина. После его применения у мышей снижалось число гранулоцитов, но оставались нетронутыми моноциты, лимфоциты и дендритные клетки. Ученые также сравнили чувствительность моноцитов и нейтрофилов к низким уровням железа, измерив экспрессию CD17 (рецептора трансферрина, который опосредует усвоение железа) на клетках-предшественниках. Результаты показали, что моноциты более устойчивы к гипоферримии, чем нейтрофилы.

Далее исследователи изучили влияние гипоферримии на гранулопоэз. Для этого они смоделировали нейтропению у мышей с применением антител к Gr-1 и поддерживали у них гипоферримическое состояние с помощью минигепсидина в то время, как в красном костном мозге восстанавливался гранулопоэз. После четырех дней на минигепсидине у мышей была подавлена выработка зрелых клеток и накапливались более незрелые нейтрофилы, число нейтрофилов в крови также уменьшилось. После добавления к комбинации антител к Gr-1 и минигепсидина цитрата железа(III)-аммония (экзогенного источника железа) увеличилось число зрелых нейтрофилов, а также повысилось содержание эозинофилов в селезенке. Это свидетельствует о зависимости гранулопоэза от концентрации железа.

Также гипоферримия угнетала гемопоэз, стимулированный до этого фармакологически гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, и аккумуляцию нейтрофилов в селезенке и брюшной полости, стимулированную воспалением.

Чтобы выяснить, влияет ли уровень железа на эффекторные функции нейтрофилов in vivo, ученые проанализировали изолированные нейтрофилы костного мозга и выяснили, что гипоферримия специфически угнетала антибактериальные механизмы действия нейтрофилов. На такую специфическую функцию, как нетоз, низкий уровень железа влиял неоднозначно: снижалась эффективность нетоза, зависимого от активных форм кислорода, синтезированных NADPH-оксидазами (NOX-dependent), но повышался уровень нетоза, зависимого от митохондриальных активных форм кислорода (mitoROS-dependent).

Подавление продукции гепсидина во время острого воспаления стимулировало выработку нейтрофилов.

Таким образом, результаты исследования указывают на неизвестное ранее последствие гипоферримии — снижение уровня и функционирования нейтрофилов. В дальнейшем это можно использовать для лучшего понимания воспаления и при создании новых клинических терапий, направленных на повышение гранулопоэза у пациентов с низким уровнем железа и риском инфекции.