Бактериальный менингит у новорожденных победят антитела против полисахарида

Штамм Escherichia coli K1 — основная причина бактериального неонатального менингита; даже при лечении соответствующими антибиотиками уровень смертности превышает 10%; до 40% выживших детей страдают от слуховых и неврологических нарушений, гидроцефалии. Кроме того, постоянно появляются устойчивые к антибиотикам штаммы. Проблему неонатального менингита могли бы решить профилактические и (или) терапевтические вакцины. Напрашивается идея использовать в качестве компонента вакцины полисахарид капсулы K1, но антитела к нему дают перекрестную реакцию с антигенами головного мозга (цепочками полисиаловой кислоты), поэтому необходимо искать другие мишени. Новый подход к этой проблеме предлагает команда из США и Франции в eBioMedicine.

С помощью высокопроизводительного секвенирования транспозонов  (TnSeq) исследователи провели поиск факторов, важных для распространения в организме и инфицирования головного мозга, у штамма E. coli K1 в мышиной модели неонатального менингита. Мышатам вводили в желудок бактериальную культуру и исследовали геномы бактерий из печени и мозга. При подготовке библиотек для NGS транспозоны из геномов вырезали с помощью рестриктазы MmeI типа IIS, это позволяло точно установить, какие гены затронуты инсерциями. Затем сравнивали локализацию транспозонов в бактериях до колонизации, в бактериях из печени или мозга. Это сравнение указывало на гены факторов, важных для инфекции мозга или системного распространения бактерии, вызвавшей менингит, иначе говоря, на перспективные компоненты для кандидатных вакцин. В первую очередь это должны быть компоненты, локализованные во внешней мембране грамотрицательной бактерии или снаружи клетки.

Важную роль в инфекции головного мозга играли кластеры, содержащие гены fim, pap, csg и pga. Последние отвечают за синтез поверхностного полисахарида поли-β-(1,6)-N-ацетилглюкозамина, или PNAG. Он ранее был описан как хороший кандидат на вакцину, антитела к нему обладают широким спектром активности как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенов, но как компонент вакцины против неонатального менингита он до сих пор не изучался. Авторы решили проверить, насколько эффективны вакцинация PNAG или антитела к PNAG против бактериального менингита у мышей.

Исследователи установили, что штаммы кишечной палочки без генов pga реже убивают мышат. Антитела к PNAG способствовали уничтожению бактерий фагоцитами in vitro и снижали смертность in vivo при профилактическом применении. В другом эксперименте мышей-матерей иммунизировали PNAG и после этого в сыворотке их крови выявляли специфические антитела, которые, по-видимому, могут передаваться детенышам с молоком. Также выяснилось, что антитела к PNAG не только способствуют фагоцитозу бактерий, но и уменьшают проникновение E. coli K1 через гематоэнцефалический барьер.

Лидирующая причина бактериального менингита новорожденных в развивающихся странах — стрептококки группы В. Они также продуцируют PNAG, и антитела к нему обеспечивают защиту как in vivo, так и in vitro.

«Эти результаты способствуют дальнейшим исследованиям вакцин, нацеленных на PNAG, для беременных из группы риска и (или) иммунотерапии [моноклональными антителами] для новорожденных из группы риска, например, недоношенных, — пишут авторы. — Если дальнейшие испытания пройдут успешно, это может помочь в тестировании на людях данного потенциального средства для предотвращения серьезных неврологических инфекций у новорожденных». Особенно актуальными иммунологические методы лечения менингита могут стать из-за широкого и неконтролируемого использования антибиотиков во время пандемии, которое привело к появлению новых устойчивых штаммов.

В чем причина высокой летальности менингококковой инфекции у взрослых