Дефицит сиртуина 6 нарушает термогенез в буром жире и способствует ожирению

Авторы статьи, опубликованной в Science Signaling, установили, что для запуска термогенеза в буром жире — процесса, который противодействует ожирению, — необходим сиртуин 6 в макрофагах, ассоциированных с симпатической нервной системой.

Распространенность ожирения за последние десятилетия возросла во всем мире. Ожирение возникает в результате хронического дисбаланса между потреблением и расходом энергии и способствует сердечно-сосудистым заболеваниям, диабету 2 типа и другим патологиям, связанным с нарушениями метаболизма. Предполагается, что для лечения ожирения можно стимулировать функцию бурого жира, который вырабатывает тепло, окисляя жирные кислоты. Этот процесс, называемый несократительным термогенезом, — одна из основных функций бурой жировой ткани. При воздействии холода или гормона норадреналина активируется белок термогенин (UCP1), который разобщает митохондриальное дыхание и синтез АТФ.

Норадреналин высвобождается нейронами симпатической нервной системы (СНС) в ответ на холодовые стимулы, при этом адипоциты белого жира могут превращаться в бурые. Макрофаги, ассоциированные с нейронами СНС, в свою очередь, удаляют норадреналин. Поглощают его макрофаги с помощью транспортера SLC6A2, а расщепляет нормдреналин моноаминоксидаза А (MAOA).

Сиртуин 6 (SIRT6) в основном известен как деацетилаза гистонов H3 и H4, регулирующая экспрессию генов. Делеция гена сиртуина 6 в адипоцитах бурого жира нарушает их функцию и приводит к побелению ткани и ожирению, однако не было известно, какие гены участвуют в этом эффекте. Авторы новой статьи провели эксперименты in vitro и in vivo на мышах, чтобы установить это. Оказалось, что SIRT6 в макрофагах необходим для поддержания достаточной концентрации норадреналина в буром жире.

Исследователи получили мышей, у которых SIRT6 не экспрессируется в макрофагах. У таких мышей содержание норадреналина в буром жире было понижено, и он не осуществлял термогенез должным образом. Мыши были чрезмерно чувствительны к холоду, температура их тела была ниже, чем у контролей. В адипоцитах бурого жира после охлаждения тела было меньше митохондрий. животные легко набирали вес при получении пищи с высоким содержанием жира и приобретали резистентность к инсулину.

Затем авторы исследовали экспрессию генов в буром жире этих мышей. Оказалось, что SIRT6 в макрофагах подавляет экспрессию генов SLC6A2 и MAOA. При отсутствии SIRT6 гистоны H3K9 в промоторах этих генов были ацетилированы, и их экспрессия возросла.

Таким образом, физиологическая функция SIRT6 в макрофагах заключается в том, чтобы они не подавляли норадреналиновый сигнал, необходимый для термогенеза. Однако авторы отмечают, что пока еще неясно, регулирует ли SIRT6 метаболизм норадреналина в человеческих адипоцитах через MAOA и SLC22A3. Кроме того, экспрессия MAOA в человеческих макрофагах намного ниже, чем в адипоцитах, так что неочевидно, насколько велик вклад этого механизма в липолиз и термогенезу людей. Для ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие исследования.

Холод заставляет бурые адипоциты переключать АТФ-синтазу в режим гидролиза