Генотоксическая кишечная палочка вызывает мутации, характерные для рака

Известно, что присутствие некоторых штаммов бактерий в кишечном тракте человека ассоциировано с развитием колоректального рака, но их связь с мутационной сигнатурой опухоли впервые показана в работе, опубликованной в Nature.

В этом исследовании несколько коллективов ученых из Великобритании, Нидерландов, Франции и США проверили связь между заражением штаммом кишечной палочки Escherichia coli pks+ и возникновением мутационной сигнатуры, характерной для колоректального рака. В штамме pks+ есть набор генов pks, кодирующих ферменты, необходимые для синтеза токсина колибактина. Этот токсин модифицирует аденин в составе ДНК млекопитающих, индуцируя кросс-сшивки и двухцепочечные разрывы.

Около 20% здоровых людей и 60% пациентов с семейным аденоматозным полипозом кишечника и колоректальным раком — носители штамма E. coli pks+.

Исследователи создали in vitro клональные органоиды, отражающие 3D-архитектуру и гистологические особенности ткани кишечника, и культивировали их в течение 5 месяцев. Во время культивирования органоиды периодически заражали E. сoli pks+, выделенными из биоптата колоректального рака. В качестве негативного контроля использовали изогенный штамм E. сoli, не способный производить колибактин.

Kультивирование органоидов в присутствии E. сoli pks+ приводило к возникновению двухцепочечных разрывов ДНК. Это было подтверждено окраской антителами к маркерам повреждения ДНК — γH2AX и FANCD2. С помощью полногеномного секвенирования ученые показали, что в клетках органоидов, которые росли в присутствии колибактина, присутствует мутационная сигнатура, не обнаруженная в контрольных клетках.

«Я помню чувство восторга, когда в ходе анализа на экране компьютера стали появляться мутационные сигнатуры, — говорит один из авторов исследования Аксел Розендал Хюбер. — <…> паттерны были интереснее всех сигнатур, которые мы когда-либо анализировали!»

Ранее эта мутационная сигнатура была обнаружена в образцах ДНК колоректального рака. В частности, после инфицирования E. сoli pks+ возникли множественные изменения в гене APC, который наиболее часто мутирует при колоректальных раках. Кроме того, такая сигнатура присутствует в некоторых урогенитальных злокачественных новообразованиях и при злокачественных опухолях головы и шеи, что может указывать на роль E. сoli pks+ в развитии этих заболеваний.

Возможно, в качестве профилактической меры стоит рассмотреть удаление из кишечника штаммов pks+. Авторы также предлагают пересмотреть использование бактерий-пробиотиков, несущих гены pks.