Клетки глиобластомы способны к коллективному движению

Глиобластома — наиболее агрессивный тип рака мозга. Несмотря на активные исследования в течение последних 30 лет, значительного увеличения продолжительности жизни пациентов с глиобластомой добиться пока не удалось. Это связано, в частности, с тем, что даже после хирургического удаления опухоль стабильно возвращается. Для успешной терапии глиобластомы необходимо более глубокое понимание механизмов ее роста и распространения. В новой работе международная группа ученых показала, что популяции клеток глиобластомы обладают коллективным движением, т.е. способны к координации между клетками, наподобие той, что присутствует в рое насекомых.

Исследование коллективного поведения клеток глиобластомы проводили ex vivo, и моделью служили экспланты опухолей. Для получения эксплантов рака авторы сначала вводили в мозг новорожденных мышей плазмиды, несущие гены-драйверы человеческих глиом и гены флуоресцентных маркеров. После развития симптомов опухоли извлекали и создавали на их основе клеточные культуры. Полученные клетки затем пересаживали в мозг взрослым мышам. На 19-й день после имплантации животных эвтаназировали, опухоли извлекали и изготавливали срезы эксплантов. Их помещали в специальный лазерный сканирующий микроскоп, оснащенный камерой для инкубации клеток. Это позволило исследователям изучить движение клеток глиобластомы во времени.

Для каждой клетки был описан вектор позиции и вектор скорости. Далее авторы оценили поляризацию популяции S, изменяющуюся от 0 до 1, где 0 означает, что вектора скорости клеток распределены равномерно по всем направлениям, а 1 — что все клетки двигаются в одном направлении. Было показано, что популяция клеток глиобластомы обладает крайне слабой поляризацией, которая иногда не отличается от случайного распределения скоростей.

Далее исследователи изучили корреляции между скоростями клеток на разных расстояниях. Чтобы это сделать, для каждой клетки из вектора ее скорости s_i вычитали средний вектор скорости клеток, находящихся на заданном расстоянии r. Затем авторы вычисляли корреляцию между полученными нормализованными векторами.

Оказалось, что во всех исследованных популяциях наблюдаются слабые корреляции на масштабах в десятки микрометров. Авторы также рассчитали r₀ для каждой популяции — расстояние, на котором корреляция впервые достигает нуля. Оказалось, что r₀ практически линейно увеличивается с ростом размера популяции. Так как количество исследуемых популяций было достаточно малым, авторы решили перепроверить полученные данные на случайных выборках. Чтобы их сформировать, исследователи случайным образом размещали на исследованных популяциях зоны фиксированной ширины. Затем они оценивали корреляцию внутри субпопуляции, ограниченной зоной. Оказалось, что на таких случайных выборках наблюдались те же корреляции, что и на основных популяциях. Таким образом, у клеток глиобластомы наблюдается безмасштабная корреляция в движении (scale-free correlation) — один из основных признаков коллективного движения.

Авторы показали, что движение клеток можно описать математической моделью, основанной на двух свободных параметрах — расстоянии, на котором клетки взаимодействуют (n_c), и силе этих взаимодействий (J).

Наконец, группа проверила, близка ли предложенная модель (а с ней и популяция клеток) к критической точке — границе между организованным и неорганизованным состояниями, на которой в других системах часто возникает коллективное движение без сильной поляризации. Для этого авторы применили моделирование методом Монте-Карло и получили распределения скоростей для различных сочетаний параметров n_c и J. Затем авторы определили границу критичности на фазовой диаграмме, описывающей поведение модельной системы. Дальнейшие расчеты показали, что параметры, соответствующие реальным популяциям, лежат очень близко к этой границе. Однако авторы отмечают, что полученных данных пока недостаточно, чтобы уверенно утверждать о наличии критичности в изученных популяциях в связи с особенностями модели.

Таким образом, исследование показало, что популяции клеток глиобластомы обладают признаками коллективного движения. Авторы, однако, указывают на необходимость соблюдать крайнюю осторожность при экстраполяции лабораторных результатов на in vivo системы. Исследователи считают, что дальнейшие исследования, направленные на изучение описанного явления, могут потенциально привести к разработке уникальных терапий, направленных на дестабилизацию коллективного движения клеток рака.

Предложена новая 3D-модель микроокружения глиобластомы