Комменсалы кишечника способствуют развитию лейкоза у мышей

Кишечная микробиота играет важную роль в жизнедеятельности млекопитающих. Так, было показано, что комменсалы кишечника способны влиять на протекание раковых заболеваний, как замедляя, так и ускоряя их развитие. В новой работе группа ученых из США показала, что кишечная микробиота способствует прогрессии лейкоза при заражении мышей онкогенным вирусом.

В предыдущей работе группа показала, что успешная передача и размножение некоторых вирусов зависит от кишечной микробиоты. Новую работу ученые начали с того, что проверили, способен ли распространяться и размножаться без помощи микробиоты вирус лейкоза мышей (MuLV) — онкогенный ретровирус, передающийся через кровь.

При заражении MuLV блокирует гемопоэз в костном мозге, приводя к повышенному уровню экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке. Высокий уровень пролиферации клеток в селезенке увеличивает риск активации клеточных протоонкогенов. Данный этап является критическим в развитии заболевания, так как вирус не несет собственного онкогена.

Вирус одинаково хорошо заражал клетки селезенки мышей с нормальной микробиотой и мышей без микробиоты (GF-мыши). Это означает, что система мышь-MuLV подходит для анализа зависимости онкогенной активности вируса от комменсальных бактерий.

Авторы получили потомство от обычных и GF-мышей, зараженных MuLV, и проследили за развитием лейкоза. Вес селезенки мыши напрямую был связан со стадией заболевания. У GF-мышей и мышей с нормальной микробиотой, получающих антибиотики широкого спектра с водой, лейкоз развивался с задержкой.

Чтобы выяснить, какие именно микроорганизмы влияют на развитие заболевания, ученые колонизировали GF-мышей предопределенным набором бактерий, заразили их MuLV и оценили его патогенность у потомства мышей. Оказалось, что развитие лейкоза ускоряют не все бактерии, а лишь некоторые из них, например, грамположительная Lactobacillus murinus и грамотрицательная Bacteroides thetaiotaomicron.

Подробное изучение развития заболевания у GF и контрольных мышей с нормальной микробиотой позволило выяснить, что наличие релевантной микробиоты способствует замедлению дифференциации стволовых клеток в клетки крови на этапе, когда они еще богаты рецептором CD71, характерным для стволовых клеток. В развитии эритроцитов данный этап соответствует стадиям проэритробласта и базофильного эритробласта.

Онкогенез невозможен без участия иммунной системы. Авторы показали, что провоспалительный цитокин IL-6, который ранее связывали с развитием опухолей, не влияет на прогрессию лейкоза. Болезни способствовал адаптивный иммунный ответ. У GF-мышей с иммунодефицитом лейкоз прогрессировал так же, как и у контрольных мышей. Это означает, что микробиота помогает опухоли уйти от иммунного ответа.

Наконец, с помощью РНК-секвенирования клеток селезенки ученые выявили два гена, Serpinb9b и Rnf128, уровни экспрессии которых связаны и с наличием микробиоты, и с MuLV. Супрессия любого из этих генов значительно повышала устойчивость зараженных мышей к лейкозу. Эти гены хорошо известны как отрицательные регуляторы иммунитета.

Таким образом, работа описывает механизм, по которому кишечная микробиота способствует развитию вирусного лейкоза у мышей. Авторы считают, что схожие механизмы могут быть задействованы как при развитии других вирусных онкозаболеваний, так и при возникновении спонтанных опухолей невирусной природы.

Ранее было показано, что микробиота подавляет противоопухолевый ответ при колоректальном раке.