Малая молекула тормозит деградацию мышц при миодистрофии Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — тяжелое заболевание, характеризующееся мышечной слабостью и атрофией мышц; встречается у 1 из 3600–6000 новорожденных мальчиков. Это заболевание вызывается мутации в гене белка дистрофина. Технологии генной терапии, основанные на пропуске экзона и приводящие к появлению укороченного функционального белка, имеют существенный недостаток: технология, нацеленная на одну конкретную мутацию, может не помочь больному с другой мутацией.

AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) — ключевой энергочувствительный фермент, регулирующий клеточный метаболизм, и перспективная мишень для лечения МДД. В доклинических исследованиях показано, что стимуляция активности этой протеазы уменьшает проявления дистрофии, независимо от того, какая мутация вызвала болезнь. Это может быть связано с активацией белка утрофина, функционального гомолога дистрофина, который более распространен в медленных мышечных волокнах по сравнению с их более быстрыми аналогами, с коррекцией программой аутофагии или же с усиленной регенерацией мышц. Однако существующие активаторы AMPK имеют побочные эффекты или недостаточно действенны.

Недавно появившиеся агонисты AMPK нового поколения подходят для перорального приема, хорошо переносятся и корректируют метаболические нарушения, однако их влияние на МДД еще не изучалось. Авторы новой работы исследовали действие препарата MK-8722 (разработка компании Merck) на мышей, моделирующих МДД, с мутацией в гене дистрофина. Мыши перорально получали одну дозу MK-8722, через 3, 6 и 12 часов у них брали мышечную ткань (мышцы конечностей и диафрагмы), выделяли белки и суммарную РНК.

Лечение значительно увеличило уровни фосфорилированных форм AMPK и ацетил-КоА карбоксилазы pAMPK^Thr172 и pACC^Ser212 в дистрофических мышцах, что указывает на усиление AMPK-сигнализации (фосфорилирование важно для активации этих ферментов). Кроме того, картина экспрессии генов указывала на более устойчивый к болезни медленный, окислительный фенотип мышц. В них активировалась экспрессия утрофина, видимо, за счет посттранскрипционных механизмов. МК-8722 также усилил сигналы аутофагии, опосредованные AMPK, и нормализовал экспрессию миогенных регуляторных факторов.

Авторы исследовали влияние активации AMPK с помощью МК-8722 на мышечные стволовые клетки (МСК, клетки-сателлиты) у мутантных мышей. Однократная доза препарата временно снизила транскрипцию гена миогенина (MyoG), характерного для активированных МСК (в дистрофичных мышцах она повышена), и уменьшила количество таких клеток в мышцах. Это кажется парадоксальным, так как известно, что длительная стимуляция AMPK способствует регенерации мышц. Возможно, эффект острого (кратковременного) воздействия имеет свои преимущества; данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении. Так или иначе, эти результаты свидетельствуют о том, что активация AMPK одной дозой МК-8722 может способствовать регенерации мышц, и показывают перспективность разработки новых агонистов AMPK для лечения МДД.

CRISPR-Cas9 против муковисцидоза и миодистрофии Дюшенна