Новая мишень для терапии хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одно из наиболее распространенных легочных заболеваний. Каждый год оно поражает примерно 300 миллионов человек, из которых умирает около 3 миллионов. Развитию ХОБЛ способствует сигаретный дым, химические загрязнители воздуха, большие количества пыли. а также генные дефекты. Немецкие исследователи под руководством Кристиана Гримма из Института фармакологии и токсикологии Вальтера Штрауба (Мюнхен) продемонстрировали, что ионные каналы на мембране альвеолярных макрофагах, участвующие в регуляции белка ММР12, играют решающую роль в воспалении и могут быть мишенью для лекарств.

В первичном ответе на загрязнители и патогены во вдыхаемом воздухе важную роль играют альвеолярные макрофаги — это иммунные клетки, которые находятся на поверхности легочных альвеол. Они секретируют различные факторы воспаления, в том числе фермент-эластазу ММР12. В норме этот фермент гидролизует белки соединительной ткани и помогает макрофагам проникать в пораженную область. Но избыток ММР12 способствует развитию эмфиземы легких (нарушению структуры и эластичности легочной ткани при ХОБЛ). Примечательно, что у мышей с нокаутом гена MMP12 эмфизема не развивается даже после длительного воздействия сигаретного дыма, а SNP в этом гене у человека ассоциированы с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ. Ингибиторы этого фермента обеспечивают защиту от эмфиземы.

Каналы семейства муколипинов, или TRPML, участвуют в экзоцитозе, в том числе секреции цитокинов макрофагами Можно было предположить, что их нокаут снизит секрецию эластазы и симптомы ХОБЛ. Однако при нокауте TRPML3 был получен парадоксальный результат: уровень эластазы в легочной ткани заметно повысился. Этот результат был воспроизведен на двух мышиных моделях. Функциональные тесты выявили заметные повреждения органов дыхания, особенно после обработки табачным дымом или повышении уровня ММР12. Данные транскриптомики и другие исследования мышей с нокаутом и без нокаута показали, что TRPML3 экспрессируется почти исключительно в макрофагах и отвечает не за секрецию ММР12, а за его обратное поглощение (эндоцитоз).

«Таким образом, дело не в том, что воспаление вызывает высвобождение большего количества MMP12, а в том, что реабсорбция избытка MMP12 с помощью TRPML3 работает недостаточно хорошо», — говорит Кристиан Гримм.

Это подтвердило исследование с помощью технологии пэтч-кламп на эндолизосомных мембранах: канал TRPML3 экспрессируется прежде всего в так называемых ранних эндосомах, которые отвечают за поглощение внеклеточного вещества.

При сравнении общедоступных транскриптомных данных от здоровых людей и пациентов с ХОБЛ выяснилось, что у больных повышена экспрессия TRPML3. Ученые предполагают, что таким образом пораженный организм противодействует вредному воздействию, уменьшая концентрацию ММР12 с тканях легких.

Авторы работы делают вывод о значимости TRPML3-каналов как важного регулятора абсорбции эластазы ММР12 в альвеолярных макрофагах и предполагают, что TRPML3 может служить мишенью для терапии ХОБЛ.