Новый противораковый препарат всасывается через лимфатическую систему

Абсорбция лекарств через лимфатическую систему мало исследована, несмотря на многие потенциальные преимущества. В частности, предполагается, что лимфатический транспорт лекарства может увеличить его активность и снизить токсичность, поскольку препарат попадает в большой круг кровообращения, минуя печень. Исследователи из Мичиганского университета разработали новый пероральный противораковый препарат-кандидат, получивший обозначение LP-182. Это ингибитор киназ, который действует одновременно на фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) — центральные компоненты сигнальных путей, которые вызывают значительную часть раковых заболеваний. LP-182 способен всасывается через лимфатическую систему кишечника, а не через кровеносные сосуды. Препарат испытали на мышах.

В онкологии часто используют комбинированную терапию, нацеленную на различные уязвимости раковых клеток. Но поскольку разные препараты всасываются и выводятся с различной скоростью, может быть сложно поддерживать баланс между их концентрациями. А несоблюдение баланса способствует развитию устойчивости раковых клеток к терапии. Этого недостатка лишен препарат, который нацелен на два сигнальных пути одновременно и к тому же всасывается лимфатической системой, откуда.

Авторы сконструировали молекулу LP-182С с помощью молекулярного моделирования, затем синтезировали ее и подтвердили селективность и специфичность действия против целевых киназ, а также биодоступность при пероральном приеме. Исследователи обнаружили, что благодаря уникальным физико-химическим свойствам LP-182 он всасывается в лимфу через пути процессинга липидов. Из лимфатической системы кишечника препарат высвобождается в кровеносную систему постепенно, таким образом, оптимальная для терапии концентрация поддерживается в течение долгого времени и сводится к минимуму токсичность.

Эффективность LP-182 авторы продемонстрировали на мышиной модели миелофиброза (MF). Миелофиброз — это заболевание, при котором кроветворные клетки в костном мозге замещаются фиброзной тканью. Нарушается образование клеток крови, сверхактивная передача молекулярных сигналов приводит к пролиферации злокачественных стволовых клеток, увеличению селезенки и прогрессирующей недостаточности костного мозга. Часто болезнь протекает бессимптомно в течение нескольких лет, однако у некоторых пациентов быстро развиваются анемия, снижение уровня тромбоцитов в крови или лейкоз. Миелофиброз возникает главным образом из-за мутаций в гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках, которые активируют киназу JAK2; при этом резистентность к стандартным ингибиторам JAK2 (руксолитиниб, федратиниб) возникает из-за активации сигнальных путей PI3K и MAPK. Болезнь распространяется обычным путем метастазирования — через лимфатическую ткань.

Мышам трансплантировали клетки с онкогенной мутацией в рецепторе тромбопоэтина MPL ^W515L. Через 21 день им начали давать перорально LP-182 в дозе 400 мг/кг. У животных, получавших лекарство, по сравнению с контролем замедлилось или остановилось увеличение объема селезенки, было менее выражено фиброзное заболевание. Все пять мышей, получавшие LP-182, были еще живы через 50 дней после трансплантации, тогда как у четырех контрольных мышей заболевание прогрессировало и их пришлось умертвить.

Пероральное лечение также нормализовало популяции клеток крови и ослабляло сигнальную активность протеинкиназы B (PKB/AKT) и протеинкиназы 1/2, регулируемой внеклеточным сигналом ERK1/2, в костном мозге и изолированных спленоцитах. 

Эти результаты демонстрирует возможность доставки противораковых препаратов непосредственно в лимфатическую систему, что открывает новые возможности для терапии рака. Лимфотропные ингибиторы киназ, по мнению авторов, могут применяться для лечения солидных опухолей, включая рак молочной железы, головного мозга, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, а также аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка и рассеянный склероз.