Обнаружен синтетический антибиотик, не вызывающий бактериальной резистентности

Одной из главных проблем современного здравоохранения является антибиотикорезистентность (АБР). Основная причина АБР — бесконтрольное применение антибактериальных препаратов с момента их открытия по сегодняшний день в различных сферах деятельности: медицине, сельском хозяйстве, пищевой промышленности и т.д. По оценкам ВОЗ, АБР ежегодно уносит до 1,27 миллиона жизней, в основном — в странах с низким и средним уровнем дохода.

Ученые из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре (США) и коллабораторы описали синтетическое соединение COE2-2-гексил, которое проявляет антибактериальную активность широкого спектра действия в испытаниях in vitro и in vivo против 17 наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний. Данное соединение относится к классу конъюгированных олигоэлектролитов (КОЭ).

 COE2-2-гексил. Цветом показана его модульная структура. Credit: Heithoff D.M. DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104461 

Исследователи синтезировали 15 вариантов соединения, содержащих специфические модификации в модульной структуре КОЭ. Для каждого из них была проведена оценка антибактериальной активности против девяти клинических изолятов и определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Также соединения проверяли на цитотоксичность in vitro на клеточной линии мышиных макрофагов относительно ципрофлоксацина — фторхинолонового антибиотика широкого спектра действия, являющегося золотым стандартом терапии различных инфекций. Данный скрининг выявил ведущего кандидата — COE2-2-гексил, единственный структурный вариант, обладающий антибактериальной активностью против грамотрицательных патогенов и проявляющий аналогичные уровни цитотоксичности в сравнении с уже применяемым антибиотиком.

Затем авторы оценили эффективность и токсичность препарата на мышах. Для этого животных инфицировали полученными от пациентов с сепсисом штаммами Staphylococcus aureus (MRSA) и Klebsiella pneumoniae (CRE KP), устойчивыми к обычной антибиотикотерапии. В течение трех дней одна группа мышей получала инъекции COE2-2-гексила, а две другие — антибактериальные препараты полимиксин B и колистин; животные контрольной группы получали плацебо. Инъекции COE2-2-гексила обеспечили высокий уровень защиты в обеих моделях сепсиса (MRSA: 9/10 выживших; CRE KP: 10/10 выживших) в сравнении с плацебо (нет выживших в обеих группах). И хотя штамм CRE KP в экспериментах in vitro был заметно восприимчив к колистину, in vivo он обеспечивал значительно меньшую защиту (6/10 выживших) по сравнению с испытуемым препаратом. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют об отсутствии токсического эффекта COE2-2-гексила на организм, а также об его высокой эффективности.

Поскольку основной механизм действия современных антибиотиков связан с увеличением проницаемости клеточных мембран, ученые предположили, что подобным образом действует и новое соединение. Однако ряд дальнейших экспериментов на культуре Escherichia coli K-12 (MG1655) по определению степени повреждения мембран, количественной оценке АТФ и влиянию на восприимчивость клеток к клоксациллину через AcrB-путь не подтвердили данную гипотезу.

Тем не менее, обнаружение длинных филаментов в ходе микроскопического анализа свидетельствует о нарушении процесса септации, а в дальнейшем — деления клеток культур, обработанных COE2-2-гексилом. В совокупности эти данные позволяют предположить, что потеря жизнеспособности, вызванная COE2-2-гексилом, не связана исключительно с нарушением целостности мембраны.

Также исследователи анализировали эволюцию устойчивости бактерий к новому соединению на культурах S. Typhimurium и MRSA методом серийных разведений и с использованием устройства Morbidostat на E. coli mutL (JW4128) и A. baumannii ATCC 17978; последние изначально обладают более высокой частотой мутаций. Оба эксперимента показали, что COE2-2-гексил почти не вызывает резистентности.

Несмотря на обнадеживающие результаты, в дальнейшем требуется проведение дополнительных исследований безопасности и эффективности препарата, чтобы полностью понять преимущества нового соединения и оценить риски, прежде чем его можно будет использовать в клинической практике. «Данный класс антибиотиков имеет большой потенциал в качестве новой универсальной терапии для борьбы с патогенами, устойчивыми к противомикробным препаратам», — комментирует доктор Чарльз Самуэль, один из авторов работы.

Биоинформатика открывает новый путь разработки антибиотиков