Определен новый молекулярный подтип острого миелоидного лейкоза

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — злокачественное заболевание крови, которое обычно лечится пересадкой костного мозга. Тем не менее, часто у пациентов происходит рецидив, который заканчивается смертью. Международная команда ученых проанализировала геном и транскриптом клеток ОМЛ и выявила новые закономерности в мутационной изменчивости заболевания.

Ученые использовали образцы опухоли от 136 пациентов с рецидивом ОМЛ. Они провели полногеномный и полноэкзомный анализ, а также анализ данных РНК-секвенирования. Оказалось, что более 70% пациентов имеют мутации, приводящие к слиянию генов. Чаще всего такие мутации затрагивали гены KMT2A и NUP98. Ученые также обнаружили редкие слияния, ассоциированные с неблагоприятным клиническим прогнозом, например, FUS-ERG и DEK-NUP214. Более того, с помощью биоинформатического инструмента GRIN они определили значимые мутации в 39 генах. В этот список, в частности, вошли гены, связанные с плохим исходом.

Ученые обратили внимание на мутацию UBTF-TD — дупликацию 13 экзона гена UBTF. Эта мутация наблюдалась в 9% случаев рецидива ОМЛ. Чтобы определить молекулярные характеристики опухолей с мутацией UBTF-TD, авторы работы включили в анализ дополнительные данные по 417 педиатрическим ОМЛ. Они выяснили, что опухоли с этой мутацией невозможно отнести к какому-либо существующему молекулярному подтипу. По мнению авторов, UBTF-TD характеризует не описанный ранее подтип рака.

Ранее было показано, что мутация UBTF-TD может сопровождаться вторичными изменениями в том же гене. Это делает ее «невидимой» для существующих алгоритмов обработки данных. Чтобы преодолеть это ограничение, авторы разработали новую методику для поиска UBTF-TD. С ее помощью они выявили мутацию в 15 случаях ОМЛ, упущенных при первом анализе опухолевых геномов.

Мутацию чаще всего сопровождали нарушения в генах WT1 и FLT3. При этом мутация в FLT3 не была обязательным условием для UBTF-TD, а измененный WT1 ассоциировался с поздними стадиями опухоли.

Анализ частоты аллеля в популяции раковых клеток показал, что мутация в гене UBTF, вероятно, происходит на начальных стадиях пролиферации и наследуется всей линией клеток.

Функциональную значимость UBTF-TD проверили in vitro. Культуру CD34+ клеток пуповинной крови трансдуцировали вектором, несущим мутантный UBTF. Мутация значительно влияла на фенотип клеток: они приобретали бóльшие размеры, бластоподную форму и проявляли колониеобразующую активность. Дополнительные эксперименты с другими клеточными культурами показали, что дупликация 13 экзона, вероятно, ведет к сверхэкспрессии гена и увеличению активных сайтов рРНК.

Мутация UBTF-DT ассоциирована с уменьшением пятилетней выживаемости пациентов на 20% по сравнению с пациентами без этой мутации. По мнению авторов, выявление такой опасной мутации у пациентов с первичным ОМЛ поможет врачам определить вероятность рецидива и назначить более агрессивный план лечения.