Паркин блокирует движение злокачественных клеток

Опухолевый супрессор паркин функционально является E3-убиквитинлигазой и играет ключевую роль в процессе митофагии – уничтожении клеткой поврежденных митохондрий. Авторы нового исследования, опубликованного в Science Advances, показали, что паркин играет важную роль в развитии первичных опухолей и метастазировании независимо от митофагии, так как оказывает влияние на способность злокачественных клеток к передвижению.

Ученые интродуцировали паркин в клетки аденокарциномы простаты линии PC3, лишенные собственного паркина, и исследовали изменения, происходящие в клетках. Они показали, что никаких изменений митофагии в клетках не происходило. Исследования на клетках глиобластомы линии LN229 позволили установить, что подавление паркина приводило к сокращению площади фокальной адгезии клеток. (Фокальные контакты, соединяющие клетку с внеклеточным матриксом, участвуют во многих сигнальных путях, в частности, связанных с механическим стрессом.) У опухолевых клеток других типов в отсутствие активного паркина снижалась способность к перемещениям. Гомозиготная делеция паркина в фибробластах также приводила к снижению их двигательной способности. На уровне целых опухолей ингибирование паркина позволило как затормозить рост первичной опухоли, так и снизить интенсивность метастазирования.

Авторы работы показали, что для поддержания способности клеток к движению необходима E3-лигазная активность паркина. Чтобы определить мишени паркина, авторы получили данные по протеому и убиквитому (совокупности всех убиквитинированных белков) клеток PC3 без паркина и экспрессирующих паркин, с помощью метода SILAC (stable isotope labeling by amino acids in cell culture). Оказалось, что в число его мишеней входят белки RHOT1 и MFN2, которые активируют движение митохондрий в клетках и, согласно предыдущим исследованиям, задействованы в регуляции подвижности опухолевых клеток и потенциала к метастазированию. Паркин же препятствует движению митохондрий в клетках. Кроме того, через пентозофосфатный путь, в частности, белки его неокислительной стадии TKT и TALDO1 паркин влияет на окислительно-восстановительный баланс клетки. В опухолевых клетках паркин стимулирует развитие окислительного стресса, а также острого метаболического стресса, близкого к состоянию голодания.

Гликолитическое и митохондриальное репрограммирование — не просто отличительные особенности метаболизма опухоли, а онкогенные механизмы, которые могут быть мишенями супрессоров, таких как паркин, подчеркивают авторы.

В ответ на стресс паркин рекрутируется в митохондрии опухолевых клеток и способствует убиквитинилированию белков, участвующих в митохондриальной динамике и пентозофосфатном пути окисления глюкозы (PPP), тем самым влияет на продукцию активных форм кислорода (ROS), метаболизм и подвижность опухолевых клеток, и в итоге на метастазирование. Credit: Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.abg7287 | CC BY-NC 4.0