Противоопухолевый ответ цитотоксических T-лимфоцитов сопровождается их роением

До недавнего времени считалось, что цитотоксические T-лимфоциты попадают в опухоль из кровотока в ходе случайных блужданий или за счет химических сигналов от клеток других типов. Новое исследование, опубликованное в eLife, показало, что T-киллеры, инфильтрирующие опухоль, продуцируют цитокины, привлекающие в опухоль другие T-киллеры, в результате чего происходит роение T-киллеров, похожее на роение насекомых или роение нейтрофилов в очаге воспаления.

Авторы исследования работали с искусственными опухолевыми органоидами (тумороидами), состоящими из опухолевых клеток, закрепленных в искусственном коллагеновом 3D-матриксе. В качестве T-киллеров они использовали первичные мышиные цитотоксические T-клетки, T-клеточные рецепторы которых распознают овальбумин или гликопротеин B вируса простого герпеса в виде комплекса с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса. Исследователи пронаблюдали роение T-киллеров по краям тумороидов, экспрессирующих узнаваемый антиген, в то время как вокруг тумороидов без соответствующего антигена роения не происходило. Чтобы детальнее изучить механизм движения T-киллеров, ученые наблюдали за перемещениями отдельных клеток с высоким пространственно-временным разрешением. T-киллеры демонстрировали выраженный хемотаксис только в присутствии тумороидов, клетки которых экспрессируют узнаваемый антиген, однако некоторый хемокинез (увеличение скорости перемещения) наблюдался и вблизи контрольных тумороидов, не несущих соответствующих антигенов.

Авторы установили, что за привлечение цитотоксических T-киллеров к тумороидам отвечают некие растворимые факторы: бесклеточный супернатант, полученный из тумороидов, инфильтрованных T-киллерами с соответствующими рецепторами, запускал роение T-киллеров сам по себе даже после разведения в 10 раз, что указывает на высокую силу привлекающего химического сигнала. Чтобы доказать, что ответственные за хемотаксис растворимые факторы продуцируются самими цитотоксическими T-клетками, а не лизированными клетками тумороидов, ученые заменили клетки в тумороидах на полистироловые шарики, несущие антигены. Супернатант сохранял активирующие свойства и в этом случае.

Таким образом, T-киллеры сами производят химические факторы, вызывающие роение. Кроме того, под действием факторов хемотаксиса T-киллеры начинают роиться вне зависимости от специфичности их рецепторов, однако для начала образования этих факторов необходимо первичное узнавание рецепторами T-киллеров соответствующего антигена в опухоли. Дальнейшее изучение показало, что в роли растворимых факторов хемотаксиса, которые продуцируют цитотоксические T-клетки, узнавшие свой антиген в опухоли, выступают хемокины CCL3 и CCL4, а за распознавание факторов хемотаксиса отвечает рецептор CCR5.

Примечательно, что способностью к роению обладают и T-клетки человека, в частности, T-клетки с химерными рецепторами антигенов (CAR-T-клетки), которые считаются перспективным средством для противораковой иммунотерапии.