Рекомбинантные антитела на основе IgE эффективны против меланомы у мышей

Меланома — один из наиболее агрессивных типов рака кожи. Для лечения активно применяется иммунотерапия, однако она помогает далеко не всем. Многообещающий подход современной иммунотерапии — применение иммуноглобулина E (IgE), нацеленного на специфические онкомаркеры. IgE представляет собой изотип антител, который обычно связан с аллергическими реакциями, но недавние исследования показали, что он также может оказывать противоопухолевое действие. Хондроитинсульфат протеогликан 4 (CSPG4) — перспективный онкомаркер для такой терапии, так как он сверхэкспрессируется на поверхности клеток некоторых солидных опухолей, включая злокачественную меланому, некоторые разновидности рака молочной железы, мезотелиому и нейробластому.

Коллектив ученых из Великобритании разработал рекомбинантные антитела на основе IgE, специфично связывающиеся с CSPG4 на поверхности клеток меланомы. Антитела содержат CSPG4-специфичный вариабельный домен мышиного клона (225.28) и константный домен IgE человека.

Сначала работу CSPG4 IgE продемонстрировали in vitro. Для оценки эффективности разработанных антител in vivo использовали иммунодефицитных (NOD/scid/IL-2Rγ−/−) мышей. Опытной группе мышей вводили клеточную линию малигнизированной меланомы (А375) подкожно или внутривенно, что приводило к развитию опухоли в месте инъекции или в легких. Так как человеческие IgE не взаимодействуют с FcεR-экспрессирующими иммунными клетками мыши, им вводили иммунные клетки периферической крови человека. Антитела CSPG4 IgE вводили внутривенно каждые 7–14 дней.

Разработанные антитела демонстрировали частичное ингибирование адгезии, миграции и инвазии клеток меланомы человека in vitro. CSPG4 IgE замедляли рост опухоли у мышей с введенными иммунными клетками здоровых добровольцев человека и пациентов с меланомой. У опытной группы значительно уменьшался размер и вес подкожной опухоли, а также число опухолей в легких по сравнению с контрольной группой. Инфильтрация иммунных клеток человека в подкожные опухоли была выше у мышей, получивших CSPG4 IgE. На мышах, получивших ксенографты от пациентов, было показано увеличение выживаемости в результате терапии.

Интересно, что антитела IgE, специфичные к CSPG4, также оказывали провоспалительное действие. Они индуцировали выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерферон гамма (IFN-γ), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин 6 (IL-6), в моноцитах. Полученные данные могут указывать на IgE-опосредованный сдвиг в сторону провоспалительного фенотипа и активацию противоопухолевого иммунного ответа. При этом CSPG4 IgE не активировали базофилы в крови, полученной у пациентов с меланомой.

Кристина Карагианис, соавтор статьи и профессор Института дерматологии Святого Иоанна при Королевском колледже Лондона, сказала: «Четверо из десяти человек с меланомой на поздних стадиях не реагируют на доступные методы лечения. Наши результаты показывают, что иммунная система человека по-другому реагирует на препараты на основе антител IgE, и указывают на возможность применения IgE для создания эффективного ответа против меланомы. Это открывает возможности использования этого нового класса лекарств для различных групп пациентов и новые горизонты в борьбе с раком».

Везикулы из экспрессирующих ганглиозиды клеток меланомы стимулируют опухолеобразование