Сильный иммунный ответ на опухоль — причина слабого ответа на блокаду контрольных точек

Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета (Сан-Диего) с соавторами установили, чем отличается презентация опухолевых антигенов на поверхности клеток у женщин и молодых пациентов, которые хуже отвечают на некоторые виды иммунотерапии.

Чтобы уйти от атаки иммунной системы опухолевые клетки либо не экспрессируют белки MHC (главный комплекс гистосовместимости, у человека он называется HLA), либо экспрессируют молекулы — контрольные точки иммунитета, такие как PD-1, которые в норме регулируют силу и длительность ответа Т-клеток. Ингибиторы контрольных точек иммунитета широко применяются в иммунотерапии. Однако не все пациенты отвечают на этот вид иммунотерапии одинаково хорошо. В частности, низкие показатели ответа на блокирование контрольных точек иммунитета характерны для женщин и молодых людей. Это странно: общеизвестно, что с возрастом иммунная система начинает функционировать менее активно, чем в молодости, а у женщин наблюдается более активный ответ на вакцины, чем у мужчин.

Авторы работы, опубликованной в Nature Communication, создали метод, который позволяет определить по гаплотипам MHC-I и MHC-II, насколько хорошо клетки данного пациента способны презентировать те или иные драйверные (способствующие росту опухоли) мутации. Они также обнаружили, что у пациента накапливаются драйверные мутации, которые не могут быть эффективно презентированы его собственными молекулами MHC (что естественно: опухолевые клетки, несущие хорошо презентированные мутации, уничтожаются). Этот процесс селекции мутаций называется «иммуноредактированием» опухоли.

Исследователи пришли к выводу, что у молодых пациентов и у женщин иммуноредактирование на ранних этапах развития опухоли может быть сильнее, в итоге усиливается накопление мутаций, «малозаметных» для иммунной системы, и осложняется ответ на терапию ингибиторами контрольных точек.

Это предположение они проверили, исследовав генотипы более 10 000 пациентов из TCGA (The Cancer Genome Atlas) и подтвердили на другой когорте — 350 геномах пациентов из ICGC (International Cancer Genome Consortium). С помощью инструментов Polysolver и HLA-HD они типировали HLA пациентов, затем оценили их способности к презентации антигенов.

Оказалось, что опухолевые клетки женщин и молодых людей действительно накапливают драйверные мутации, которые хуже презентируются. Более мощно работающий иммунитет способствует отбору клеток с малозаметными мутациями, избавляя их от «конкурентов». Особенно сильными были эффекты отбора, связанного с MHC-II.

Чтобы показать, что разница в возрастных и половых эффектах объясняется именно силой иммунного отбора, а не особенностями воздействия окружающей среды, исследователи проанализировали мутационные сигнатуры — комбинации разных типов мутаций, появляющихся под действием разных факторов. В большинстве своем сигнатуры не были связаны с полом и возрастом, то есть едва ли половые и возрастные эффекты можно объяснить воздействиями окружающей среды.

Полученные данные объясняют слабую эффективность на женщинах и молодых людях блокады иммунных контрольных точек, поскольку этот вид терапии будет пытаться реактивировать Т-клетки против иммунологически невидимых антигенов. Возможно, для них будет более полезной адаптивная Т-клеточная терапия против подтвержденных у данного пациента неоантигенов или терапевтическая вакцинация против консервативных антигенов, предполагают авторы.