Ингибирование контрольных точек иммунитета может усилить активность регуляторных Т-клеток, защищающих опухоль

Лечение солидных опухолей с помощью ингибиторов контрольных точек (ИКТ) бывает неэффективным. В исследовании, выполненным под руководством ученых из Университета Ньюкасла (Великобритания), установили одну из возможных причин. Широко распространенные ИКТ — антитела к рецептору клеточной гибели PD-1 на Т-клетках, которые не позволяют опухоли подавить их активность. Однако в некоторых случаях использование препаратов этого типа приводит к противоположному эффекту. Теперь выяснилось, что блокировка рецептора PD-1 на регуляторных Т-клетках может способствовать прогрессии рака.

Регуляторные T-клетки — подтип CD4+ Т-хелперных клеток, который играет важную роль в подавлении иммунного ответа, контролируя его силу и продолжительность. Сдерживание чрезмерной активации иммунитета важно для предотвращения аутоиммунных заболеваний или защиты плода от иммунной системы матери. В то же время активность Treg может препятствовать иммунному ответу на инфекцию или опухолевые антигены.

Ранее было обнаружено, что PD-1 влияет на функцию T-регуляторных клеток при вирусной инфекции у человека. В данном исследовании был выявлен альтернативный регуляторный путь: дефицит PD-1 в Т-регуляторных клетках усиливает экспрессию молекулы CD30, которая обычно экспрессируется активированными Т- и В-клетками. Это, в свою очередь, усиливает подавляющую функцию T-регуляторных клеток и ослабляет иммунный ответ в опухолевом микроокружении. Помимо CD30, в этом могут участвовать и другие коингибиторные рецепторы. (В отличие от костимулирующих рецепторов, которые способствуют активации Т-клетки при связывании лиганда с Т-клеточным рецептором, коингибиторные рецепторы оказывают противоположный эффект. Известно, однако, что в Т-регуляторных клетках коингибиторные рецепторы могут усиливать подавление иммунного ответа.) Но основную роль играет CD30.

Авторы обнаружили, что у мышей с нокаутом PD-1 значительно больше регуляторных Т-клеток в селезенке по сравнению с нормальными мышами. При этом количество Treg с обычными маркерами у тех и других мышей не отличалось, однако у мышей без PD-1 возросло количество Treg, несущих коингибиторные рецепторы, в том числе CD30, CTLA4, GARP и GITR. Это указывает на то, что дефицит PD-1 может сопровождаться повышением активности регуляторных Т-клеток, причем не за счет их пролиферации или накопления в опухоли, а за счет действия других коингибиторных рецепеторов.

Чтобы ответить на вопрос, вызвана ли экспрессия коингибиторных рецепторов дефицитом PD-1 в самих Treg или в других клетках, исследователи создали мышей, у которых можно было отключать ген PD-1 в нужных клетках и в нужное время (в данном случае в Т-регуляторных клетках). Исследования на этой модели подтвердили, что белок PD-1 снижает уровень CD30 в регуляторных Т-клетках, когда организм находится в нормальном состоянии. Этот эффект сохраняется в регуляторных Т-клетках внутри опухоли и также наблюдается в клетках у пациентов с меланомой. Treg с нокаутом PD-1 демонстрировали повышенное подавление противоопухолевого ответа.

Авторы предполагают, что усиление активности регуляторных Т-клеток связано с активацией коингибиторного рецептора CD30. Примечательно, что этот рецептор играет важную роль в предотвращении реакции «трансплантат против хозяина» при трансплантации костного мозга. Ингибирование или дефицит PD-1 управляет экспрессией CD30 (но не экспрессией других коингибиторных рецепеторов) через транскрипционный фактор STAT5.

Исследование образцов крови пациентов с меланомой и здоровых людей, а также анализ общедоступных данных не выявили влияния опухолевого микроокружения на экспрессию CD30. При этом в Treg пациентов с меланомой, культивируемых в присутствии антитела против-PD-L1, выросло количество CD30. Экспрессия гена CD30 усиливалась в клетках пациентов после терапии анти-PD-1 антителами, причем эффект был более выраженным у тех, кто не ответил на терапию. Более того, повышенная экспрессия CD30 в PBMC была связана с худшей выживаемостью у пациентов с увеальной меланомой, раком молочной железы, легких или толстой кишки.

Можно предположить, что для пациентов, у которых терапия антителами против PD-1 оказалась неэффективной, дополнительным методом лечения может стать применение антител против CD30.Однако блокирование только CD30 не привело к снижению количества регуляторных Т-клеток в опухолевом микроокружении. Это означает, что их активность регулируется также другими механизмами.

Таким образом, ингибирование PD-1 усиливает активность регуляторных Т-клеток через повышение уровня CD30, что способствует подавлению иммунного ответа. Первые исследования проводились на меланоме, но комбинированная терапия, направленная на CD30 и другие корецепторы Т-клеток, возможно, «принесет пользу пациентам с раком легких, кишечника, поджелудочной железы и другими солидными формами рака, которые в настоящее время не реагируют на лечение монотерапией ИКТ», отмечает руководитель исследования Шоба Амарнат из Университета Ньюкасла.

Взаимодействие между PD-1 и лигандом как маркер ответа на иммунотерапию при меланоме