Хищные конусы выделяют аналоги инсулина и соматостатина, чтобы снизить уровень глюкозы в крови жертвы

Брюхоногие моллюски-конусы, охотящиеся на рыб, продуцируют уникальные смеси пептидных токсинов — конотоксинов. Некоторые нарушают передачу сигналов в нервно-мышечных синапсах. Другие блокируют пресинаптические потенциалзависимые кальциевые каналы, постсинаптические никотиновые рецепторы и потенциалзависимые натриевые каналы на мышечных клетках. Но конусы могут продуцировать не только нейротоксины. Ранее ученые показали, что часть токсинов конусов имитируют работу гормонов. Например, специализированные инсулины (кон-инсулины) быстро снижают уровень глюкозы в крови жертвы до опасных значений. Такие кон-инсулины использует моллюск-конус Conus geographus.

Уровень гликемии обычно контролируют инсулин и глюкагон. Инсулин инициирует захват глюкозы и снижение ее уровня, а глюкагон стимулирует переработку гликогена в глюкозу и повышает уровень глюкозы в крови. Секреция глюкагона регулируется гормоном соматостатином. Авторы новой работы недавно продемонстрировали существование ядовитых пептидов консоматинов — миметиков соматостатина у конусов рода Asprella. По-видимому, C. geographus тоже может использовать аналоги соматостатинов для подавления секреции глюкагона и поддержания низкого уровеня глюкозы, индуцированного кон-инсулинами. Действительно, в новой работе, опубликованной в Nature Communications, авторы показали, что C. geographus вырабатывает токсин, который взаимодействует с рецептором соматостатина SSTR₂ как агонист.

В результате секвенирования транскриптома ядовитых желез C. geographus было показано, что в яде моллюска присутствуют транскрипты, кодирующие два похожих на соматостатин токсина, которые были обозначены как консоматин G1 и G2. В структуре обоих предполагаемых токсинов присутствуют элементы, необходимые для взаимодействия с рецепторами соматостатина. Ранее было показано, что в дистальной части ядовитой железы конусов продуцируются кон-инсулины, которые могут выделяться в воду. По-видимому, консоматины и кон-инсулины экспрессируются и выбрасываются одновременно, чтобы наверняка нарушить гомеостаз глюкозы жертвы. Пока неизвестно, продуцируют ли их одни и те же железистые клетки.

Чтобы выяснить, могут ли консоматины C. geographus влиять на выброс глюкагона и, соответственно, на уровень глюкозы в крови жертвы, авторы искусственно синтезировали зрелую форму консоматина G1 — pG1, а затем исследовали ее сродство к различным человеческим SSTR. Оказалось, что pG1 — полный селективный агонист hSSTR₂. Мишенью pG1 является преимущественно субъединица G_o.

SSTR₂ активно экспрессируется клетками поджелудочной железы у человека и грызунов, причем, как показали предыдущие исследования, активация этого рецептора приводит к подавлению секреции глюкагона. Эксперименты на изолированных мышиных островках поджелудочной железы показали, что консоматин pG1 подавляет выделение глюкагона на 33%. В поджелудочной железе крысы консоматин pG1 подавил секрецию глюкагона на 24%. Все опыты проводили при низких уровнях глюкозы. Достаточное количество pG1 подавляло секрецию глюкагона почти до нуля. Таким образом, консоматин pG1 может подавлять выделение глюкагона, активируя SSTR₂.

Поскольку жертвами конуса являются рыбы, авторы работы исследовали, как консоматин G1 действует на данио рерио. Дело в том, что рыбы имеют две изоформы SSTR₂ (Dr-sstr2a и Dr-sstr2b), на 77% идентичные друг другу. Консоматин G1 распознавал только Dr-sstr2b. Однако яд конуса активировал оба рецептора. Предположительно, природный пептид содержит некие модификации, важные для активации Dr-sstr2a. Оказалось, что природный консоматин существует в виде нескольких О-гликозилированных протеоформ. Более того, без O-гликозилирования токсин утрачивает свою биологическую активность.

С точки зрения эволюции консоматин G1 произошел от эндогенного сигнального белка, похожего на соматостатин. Когда ген, кодирующий этот белок, получил дополнительный экзон, кодирующий остатки, которые будут подвергаться О-гликозилированию, его белковый продукт приобрел свойства токсина. Авторы полагают, что имела место направленная эволюция токсинов к SSTR₂ рыб.

По мнению ученых, подобные соматостатинам токсины можно использовать, чтобы улучшить существующие лекарственные препараты, благодаря их исключительной специфичности.

В яде морских улиток найден аналог соматостатина