Антидепрессивное действие кетамина опосредовано белками 4E-BP

Более 30% процентов пациентов, страдающих глубокой депрессией, имеют устойчивость к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) — наиболее распространенному сегодня классу антидепрессантов. Исследователи из Канады из США обратили внимание на кетамин как возможную альтернативу СИОЗС.

Кетамин используется в качестве анестезирующего средства, однако не так давно была описана его антидепрессивная активность. При этом антидепрессивный эффект наблюдается у пациентов уже через несколько часов и сохраняется до семи дней, тогда как эффект классических антидепрессантов проявляется только через месяцы регулярного приема. Ранее было показано, что действие кетамина связано с активацией сигнального пути mTORC1. Авторы новой работы более подробно рассмотрели молекулярные механизмы.

Ключевые участники mTORC1-сигналинга — белки семейства 4E-BP, контролирующие трансляцию. Известно, что связанный с этими белками участок сигнального пути наиболее значим для формирования синаптической пластичности.

Ученые провели ряд экспериментов на двух линиях мышей: с отсутствующим 4E-BP1 (Eif4ebp1^−/−) и 4E-BP2 (Eif4ebp2^−/−). В качестве контроля использовали мышей дикого типа, а затем проводили различные тесты. Дефицит 4E-BP1 и 4E-BP2 приводил к подавлению антидепрессивного эффекта кетамина, что выражалось в снижении мобильности мышей, погруженных в стакан с водой ( тест принудительного плавания), и в задержке потребления корма в новой среде  (тест на гипонеофагию).

В опытах с делецией Eif4ebp1 и Eif4ebp2 в определенных типах клеток было показано, что важна и локализация белков 4E-BP в мозге: в возникновение и поддержание антидепрессивного эффекта вносят вклад как ингибиторные, так и возбуждающие нейроны.

Данное исследование открывает возможности для разработки новых препаратов-антидепрессантов, мишенью которых могут стать белки семейства 4E-BP.